Vampiros y otros enfermos de la sangre. Y el Centrómero con temas relacionados.

El par de Cromosomas humanos 3 representa el 6,5% del DNA del cuerpo

Además de estar implicado en gran cantidad de enfermedades, tiene la curiosidad científica de importancia histórica de portar el gen de la Alkaptonuria  por fallo de la enzima  HGD: homogentisate oxidase. Es una enfermedad que produce orina negra por un fallo en metabolizar y degradar los aminoácidos fenilalanina y tirosina -puede ser peligrosa, atacar al corazón y producir cálculos en el riñón por precipitar un residuo.

Dos científicos españoles, Fernández-Cañón y Peñalva señalan que ya Garrod, en 1902 demostró que la alkaptonuria debía ser una enfermedad genética, porque se presentaba en familias y especialmente en descendientes de matrimonios entre primos.

Fernández Cañón y Peñalva obtuvieron un mutante en Aspergillus  (es un hongo) que también tenía este defecto y caracterizaron el gen, de ahí se pasó al gen humano. Es un logro de gran importancia científica.

ALKAPTONURIA (de un artículo de estos dos autores españoles)

AKU was the first disease to be interpreted as a single gene trait. In 1902 Garrod reported the mode of inheritance in AKU (Garrod’s original paper). He noted that affected individuals had normal parents and normal offspring and were frequently children of consanguineous marriages. Advised by Bateson, Garrod suggested that the peculiar form of heredity of AKU was best explained by the Mendelian theories of inheritance of a recessive character. In the 1908 Croonian Lectures to the Royal College of Physicians, Garrod unveiled the concept and the term inborn error of metabolism and went further to propose that AKU was caused by the lack of an enzyme that in normal individuals split the aromatic ring of HGA (Garrod, 1908). Biochemical evidence of the defect in AKU was provided by La Du in 1958, exactly fifty years later. He demonstrated the absence of HGO activity in a liver homogenate prepared from an AKU patient and established that the defect was limited to HGO, suggesting that in affected individuals there is a failure to synthesize active enzyme (La Du et al., 1958).

The gene responsible for AKU was located in man to 3q2 (Pollak et al.,1993 ; Janocha et al.,1994). In addition, a mutation causing alkaptonuria has been described in mouse and mapped to chromosome 16 (Montagutelli et al.,1994). Furthermore, a mouse homogentisate dioxygenase enzyme has been purified to homogeneity (Schmidt et al., 1995). However, the decisive contribution to the characterization of the human HGO gene came from work with the ascomycete fungus Aspergillus nidulans. Thus, a gene encoding an HGO enzyme in this organism, denominated hmgA, was cloned and characterised. The deduced amino acid sequence of its encoded protein product was used to identify EST (expressed sequence tag) clones putatively corresponding to the human HGO gene (Fernández-Cañón and Peñalva, 1995). With this ESTclone the human HGO gene was characterized and demonstrated that it is the AKU gene by showing that the AKU patients in two Spanish pedigrees were homozygous, or compound heterozygous, for the loss-of-function mutations P230S and V300G (Fernández-Cañón et al., 1996).

☼ Este Cromosoma lleva el gen de la Porfiria Porphyria, un desarreglo del metabolismo de la hemoglobina.

Esta enfermedad puede estar en la raíz de la leyenda de los vampiros (los enfermos a veces se resienten de la luz del sol, su orina es roja obscura  (del color del vino de Oporto), incluso negra y pueden presentar enfermedad mental.

Se dice que el Rey George III de Gran Bretaña (el que perdió los EEUU en la revolución americana) padecía de porfiria, hay incluso una película  The Madness of King George, y alguno de sus descendientes padeció esta enfermedad  pero el caso no está de ninguna manera demostrado.

☼ Un hecho muy interesante en la evolución de los primates es que en este cromosoma 3 hay una Inversión Pericéntrica, o sea que el cromosoma se cortó, en algún momento, y se volvió a clavar pero al revés.  Esto ocurrió en los antropoides mucho antes que se separara la línea humana.

A la derecha el cromosoma 3 de un ancestro de los antropoides como el Gorila, el Chimpancé y el Hombre

Como ven la zona alrededor del centrómero (el puntito negro) se cortaron y dieron vuelta y reencajaron

[ Donna M Muzny et al.  The DNA sequence, annotation and analysis of human chromosome 3.  Nature vol. 440|27  April 2006 ]

Esta inversión NO se encuentra en los Orangutanes ni macacos del Viejo Mundo lo que indica que ocurrió tras la separación de la línea de monos antropoides africanos, que nos incluye.

Este equipo de investigación también encontró algo muy importante desde el punto de vista evolutivo, que los cromosomas y 21  se formaron por división de un gran cromosoma en los  Euterios  -o sea en los verdaderos mamíferos, no en Marsupiales, ni en Monotremas,  el ornitorrinco y el equidna.

Cytogenetic studies using chromosome painting and comparative mapping analysis suggest that a fission event in the largest ancestral eutherian chromosome gave rise to human chromosomes 3 and 21 (ref. 12). These observations were extended by a study(13) using gene or genome sequence anchors and the chicken genome sequence as an out-group to reconstruct the ancestral mammalian genome. These analyses paint a more complicated evolutionary picture requiring six or seven recombination events to account for human chromosome 3.

Qué es el → Centrómero

es la constricción primaria que, utilizando tinciones tradicionales, aparece menos teñida que el resto del cromosoma. Es la zona por la que el cromosoma interacciona con las fibras del huso acromático desde profase hasta anafase, tanto en mitosis como en meiosis, y es responsable de realizar y regular los movimientos cromosómicos que tienen lugar durante estas fases. Además, el centrómero contribuye a la nucleación de la cohesión de las cromátidas hermanas. En la estructura del centrómero intervienen tanto el ADN centromérico como proteínas centroméricas.

El centrómero nos permite ordenar a los brazos de los cromosomas (es arbitrario) con el brazo pequeño hacia arriba, brazo p (de petit) y el brazo más largo hacia abajo, brazo q -este nombre viene del francés queue, cola.

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Según la posición del centrómero en el cromosoma distinguimos Metacéntricos (brazos de parecida longitud), Submetacéntricos (de diferente longitud, el cromosoma 3 es submetacéntrico), Acrocéntricos (un brazo muy corto;  hay cinco acrocéntricos en el humano, 13, 14, 15, 21, 22 ), Telocéntricos si está al final del cromosoma, y Holocéntricos todo el cromosoma es centrómero  (no en humanos, sí en el nemátodo  Caenorhabditis elegans. .

Como el centrómero no tiene una secuencia de DNA definida, se piensa que su formación es un caso de Herencia Epigenética, mediada por una proteína histona, pero no está claro en absoluto.

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Diagrama de un cromosoma eucariótico duplicado y condensado (en metafase mitótica). (1) Cromátida, cada una de las partes idénticas de un cromosoma luego de la duplicación del ADN. (2) Centrómero, el lugar del cromosoma en el cual ambas cromátidas se tocan. (3) Brazo corto. (4) Brazo largo.

Tomado de Wikipedia, Centrómero.

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Durante la división celular fibras del Huso Mitótico  spindle fibers  organizadas por los Centrosomas se unen a cada Centrómero [ o más exactamente  al  kinetochore que es un complejo de ácidos nucléicos y proteínas que se forma en el Centrómero ]  de cada cromosoma y tiran de él, efectivamente los separan hacia ambos polos para luego reformar dos núcleos y separar dos células.

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Los cromosomas en azul, los centrómeros en rojo, y las fibras del huso mitótico tiran de los cromosomas, es un aspecto de la asombrosa maquinaria de la división celular.

Spindle apparatus

Centriolos

☼  Conclusión. El estudio del Cromosoma 3 y de sus inversiones pericéntricas nos ha conducido a explicar en más detalle el rol del centrómero y a presentar nuevas interrogantes hereditarias que se irán aclarando.

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Por Armando

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